Científicos españoles describen una nueva estrategia terapéutica frente al Alzheimer
Está basada en una nueva familia de compuestos dirigidos a una combinación de dianas terapéuticas no convencionales de esta enfermedad
Científicos españoles han liderado una investigación que ha descrito una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del Alzheimer, basada en una nueva familia de compuestos dirigidos a una combinación de dianas terapéuticas no convencionales de esta enfermedad.
El trabajo, que publica la revista 'Scientific Reports' y ha sido liderado por el Hospital La Princesa y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), parte de una nueva línea de investigación que se apoya en la hipótesis de que los agregados proteicos característicos de esta enfermedad son consecuencia de procesos anteriores, como el estrés oxidativo y la neuroinflamación crónica del cerebro.
Desde hace cinco años, y en colaboración con la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el University College London (Reino Unido), vienen desarrollando una estructura química basada en esta nueva aproximación, y ahora han logrado desarrollar una innovadora una familia de compuestos mediante técnicas de modelización por computación, lo que permitió incluir varias dianas terapéuticas en una sola estructura.
En concreto, la inducción de la vía de autodefensa celular frente a estrés oxidativo Nrf2-ARE, y la inhibición de la quinasa responsable de la aparición de agregados proteicos intracelulares como la enzima GSK3beta que, además, participa en la activación de la neuroinflamación.
De acuerdo con los autores, es la primera vez que se describe una familia de compuestos con una combinación de actividades similar, tras observar en estudios 'in vitro' que fueron capaces de reducir el estrés oxidativo, bloquear la neuroinflamación y evitar la formación de agregados aberrantes de proteína tau. "La suma de estas actividades se tradujo en un potente efecto neuroprotector", ha destacado Rafael León, investigador principal del estudio.
Una de las características más prominentes de la enfermedad de Alzheimer es un aumento incontrolado del estrés oxidativo, que se define como la aparición de especies altamente reactivas de oxigeno ó nitrógeno como consecuencia de la respiración celular.
Para contrarrestar los efectos tóxicos de estas especies, las células han desarrollado un mecanismo propio de defensa, denominado respuesta antioxidante de fase II, y regulado por el factor de transcripción Nrf2.
Y en la enfermedad de Alzheimer se ha demostrado que la defensa intrínseca de las neuronas es defectuosa, de forma que la célula no es capaz de regular los niveles de especies reactivas. Este fallo de regulación provoca un aumento descontrolado de estas especies que daña los componentes celulares, provocando finalmente la muerte celular.
EVITA LA MUERTE NEURONAL
Los compuestos desarrollados son capaces de activar el factor de transcripción Nrf2, ayudando a la célula a regular los niveles de especies reactivas, y evitando así la muerte neuronal observada en la enfermedad de Alzheimer.
No obstante, esta enfermedad se compone de multitud de procesos patológicos interconectados, de forma que, aunque se detenga una de estas vías, el proceso degenerativo sigue avanzando. Por ello, los compuestos desarrollados han sido diseñados para actuar sobre distintas rutas patológicas simultáneamente, lo que se conoce como "estrategia multidiana".
En ese sentido, también se ha visto que el avance del proceso degenerativo en la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un aumento de la neuroinflamación y la aparición de agregados intracelulares de proteína tau fosforilada, denominados ovillos neurofibrilares.
En ambos procesos, la quinasa GSK3beta juega un papel esencial ya que interviene en las vías de activación de la neuroinflamación mediante activación de proteínas por fosforilación directa. Y por otra parte, es la principal encargada de la fosforilación aberrante de la proteína tau que finalmente forma agregados tóxicos.
