Científicos revelan cómo se produce la resistencia a los tratamientos contra el cáncer de mama
"Varias enzimas, incluyendo la llamada LSD1, entran en juego para permitir que el receptor acceda a los genes necesarios para el crecimiento celular", explica Marcela Bennesch, primera autora del estudio
Biólogos de la Universidad de Ginebra (UNIGE), en Suiza, revelan en un artículo publicado en 'Nucleic Acids Research', cómo las células tumorales se vuelven resistentes al tratamiento y señalan ocho factores que intervienen en el proceso. Los investigadores también sugieren diversos enfoques para el desarrollo de nuevas terapias.
Los estrógenos son responsables de la supervivencia y la proliferación de las células tumorales en el 70 por ciento de todos los casos de cáncer de mama. El tratamiento más utilizado para combatir esta variedad de tumores se basa en antiestrógenos como el tamoxifeno, pero casi un tercio de las pacientes desarrolla resistencia a este tipo de terapia al cabo de unos años.
Las proteínas receptoras que se unen los estrógenos regulan la expresión de genes que son necesarios para la supervivencia y la proliferación de ciertos tipos de células mamarias. Cuando las células de cáncer de mama tienen receptores de estrógeno de tipo a (ER), es decir, el 70 por ciento de las veces, estos receptores constituyen un motor de crecimiento canceroso.
Los tratamientos con antiestrógenos como el tamoxifeno bloquean el crecimiento de células malignas precisamente mediante la inhibición de la actividad de ER. Sin embargo, el cáncer eventualmente se convierte en refractario a estas terapias hormonales en más de un tercio de los pacientes.
El profesor en el Departamento de Biología Celular de la Facultad de Ciencias de UNIGE Didier Picard, que estudia el funcionamiento de ER y su implicación en la resistencia al tamoxifeno, explica: "Hace algunos años, habíamos demostrado que ER podría activarse de forma indirecta, en ausencia de estrógenos, por una vía de señalización bioquímica específica, en la que participa una proteína llamada CARM1". Sin embargo, la unión de esta proteína de ER fue, por sí misma, insuficiente para activar el receptor y los biólogos buscaron entonces otros factores celulares implicados y descubrieron siete moléculas adicionales.
EL PAPEL DE DIVERSAS ENZIMAS
"Varias enzimas, incluyendo la llamada LSD1, entran en juego para permitir que el receptor acceda a los genes necesarios para el crecimiento celular. Diversos complejos de proteínas y cofactores también trabajan para activar ER o para regular estos genes", explica Marcela Bennesch, primera autora del estudio. Hasta entonces, no se había descubierto que estos elementos realizaban estas funciones, como la proteína chaperona Hsp90, que, además de sus funciones habituales de asistencia a otras proteínas, participa en el conjunto de factores que intervienen en el mecanismo de la resistencia al tamoxifeno.
"El descubrimiento de una serie de factores con funciones inesperadas nos llevó a probarlos como potenciales dianas terapéuticas", especifica esta investigadora. Los biólogos probaron diversos compuestos in vitro sobre células de cáncer de mama después de que se volvieran refractarias al tamoxifeno.
"Los inhibidores de LSD1, Hsp90 o HDAC, algunos de varios factores descubiertos durante este estudio, obstaculizan la proliferación de células cancerosas. Además, estos fármacos restauran la sensibilidad al tamoxifeno de las células malignas", dice Picard. Los equivalentes farmacológicos de estos compuestos se utilizan actualmente en varios ensayos clínicos en humanos.
"El inhibidor de LSD1, probado contra ciertas formas de leucemia y de pulmón, y el de Hsp90 podrían ser seriamente considerados para la terapia del cáncer de mama", señala Marcela Bennesch. En cuanto a los tratamientos que bloquean HDAC, actualmente están siendo probados en varios ensayos clínicos dirigidos a este tipo de tumor. El modo de acción de este inhibidor ahora es revelado por los investigadores de UNIGE.
