Investigan una vacuna que podría erradicar tumores como el glioblastoma

Una nueva vacuna potencia la respuesta de las células CAR-T modificadas y ayuda al sistema inmunitario a generar células T dirigidas a otros antígenos tumorales. Los investigadores descubrieron que este enfoque aumentaba las probabilidades de erradicar un tumor en ratones, según publican en la revista 'Cell'. La ingeniería de células T para destruir las células cancerosas ha demostrado tener éxito en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, como la leucemia y el linfoma, pero no ha funcionado tan bien en tumores sólidos.

Una de las razones de esta falta de éxito es que las células T sólo se dirigen a un antígeno (una proteína diana que se encuentra en los tumores); si algunas de las células tumorales no expresan ese antígeno, pueden escapar al ataque de las células T.

Investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, han hallado una forma de superar este obstáculo mediante una vacuna que potencia la respuesta de las células T modificadas, conocidas como células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), y también ayuda al sistema inmunitario a generar nuevas células T dirigidas a otros antígenos tumorales.

"Este refuerzo de la vacuna parece impulsar un proceso denominado diseminación de antígenos, en el que el propio sistema inmunitario colabora con las células T CAR diseñadas para rechazar tumores en los que no todas las células expresan el antígeno al que se dirigen las células T CAR", explica Darrell Irvine, catedrático Underwood-Prescott de los departamentos de Ingeniería Biológica y Ciencia e Ingeniería de Materiales del MIT, y miembro del Instituto Koch de Investigación Integral del Cáncer del MIT y del Instituto Ragon del MGH, el MIT y Harvard, y autor principal del estudio.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado varios tipos de tratamientos con células T para cánceres de la sangre. Estos tratamientos se basan en células CAR-T, diseñadas para mostrar receptores capaces de reconocer un antígeno específico de las células cancerosas.

Para intentar adaptar este tipo de tratamiento al glioblastoma, un tipo de cáncer cerebral, los investigadores han diseñado células CAR-T que se dirigen a una versión mutada del receptor EGFR. Sin embargo, no todas las células de glioblastoma expresan este antígeno, y cuando son atacadas por las células CAR-T, algunas células de glioblastoma responden deteniendo la producción del antígeno diana.

En un estudio de 2019, Irvine y sus colegas aumentaron la eficacia de las células CAR-T contra el glioblastoma administrando una vacuna a ratones poco después de la administración de las células T modificadas. Esta vacuna, que contiene el mismo antígeno al que se dirigen las células CAR-T, es absorbida por las células inmunitarias de los ganglios linfáticos, donde las células CAR-T están expuestas a ella.

En ese estudio, los investigadores descubrieron que este refuerzo de la vacuna no sólo ayudaba a las células CAR-T modificadas a atacar los tumores, sino que tenía otro efecto inesperado: ayudaba a generar células T huésped dirigidas contra otros antígenos tumorales.

Este fenómeno, conocido como "propagación de antígenos", es deseable porque crea poblaciones de células T que, trabajando juntas, pueden erradicar por completo los tumores y evitar que vuelvan a crecer.

"Ese sería exactamente el tipo de cosa que podría ayudar a tratar la heterogeneidad de antígenos de los tumores sólidos, porque si se preparan las células T del huésped para atacar otros antígenos, pueden ser capaces de entrar y matar las células tumorales que las células CAR-T no pueden", añade Irvine.

En su nuevo estudio, los investigadores querían explorar cómo se activa esa respuesta adicional de las células T. Utilizaron el mismo tipo de CAR-T que las células CAR-T en su estudio. Utilizaron el mismo tipo de células CAR-T de su estudio de 2019, que están diseñadas para atacar al EGFR mutante, y la misma vacuna. Los ratones del estudio recibieron dos dosis de la vacuna, con una semana de diferencia.

Los investigadores descubrieron que, en estos ratones reforzados, se producían cambios metabólicos en las células CAR-T que aumentaban su producción de interferón gamma, una citocina que ayuda a estimular una respuesta inmunitaria potente. Esto ayuda a las células T a superar el entorno inmunosupresor del tumor, que normalmente bloquea cualquier célula T en las proximidades.

A medida que las células CAR-T eliminaban las células tumorales que expresaban el antígeno diana, las células T del huésped (no las células CAR-T modificadas) encontraban otros antígenos de esas células tumorales, estimulando a esas células T del huésped para que se dirigieran a esos antígenos y ayudaran a destruir las células tumorales.

Descubrieron que, sin esa respuesta de las células T del huésped, los tumores volverían a crecer aunque las células CAR-T destruyeran la mayor parte de las células tumorales originales. Esto ocurre porque las células tumorales tratadas con células CAR-T a menudo dejan de producir el antígeno al que se dirigen las células modificadas, lo que les permite eludirlas.

A continuación, los investigadores probaron su método en ratones con tumores que presentaban distintos niveles del antígeno diana. Descubrieron que incluso en tumores en los que sólo el 50% de las células tumorales expresaban el antígeno diana, alrededor del 25% de los tumores podían ser erradicados mediante una combinación de células CAR-T y células T del huésped.

El porcentaje de éxito era mayor en los tumores con mayores niveles del antígeno diana. Cuando el 80% de las células tumorales expresaban el antígeno diana de las células CAR-T, los tumores se eliminaban en cerca del 80% de los ratones.

La tecnología utilizada en este estudio se ha licenciado a una empresa llamada Elicio Therapeutics, que está trabajando en su desarrollo para posibles pruebas en pacientes. En este estudio, los investigadores se centraron en el glioblastoma y el melanoma, pero creen que también podría utilizarse para combatir otros tipos de cáncer.

"En principio, esto debería aplicarse a cualquier tumor sólido en el que se haya generado una célula T CAR que pueda atacarlo", afirma Irvine.

Los investigadores también están buscando formas de adaptar la terapia con células CAR-T para que pueda utilizarse contra tumores para los que no se han identificado antígenos diana.