Nuevo blanco para el tratamiento del dolor crónico
Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (UNC, por sus siglas en inglés), en Chapel Hill, Estados Unidos, han encontrado una nueva diana para el tratamiento del dolor crónico: una enzima llamada PIP5K1C. En un artículo publicado este martes en 'Neuron', un equipo dirigido por Mark Zylka, profesor asociado de Biología Celular y Fisiología, muestra que PIP5K1C controla la actividad de los receptores celulares que señalan el dolor.
Al reducir el nivel de la enzima, mostraron que los niveles de un lípido fundamental llamado PIP2 en las neuronas sensibles al dolor también resultan afectados, disminuyendo así el dolor. También encontraron un compuesto, llamado UNC3230, que podría amortiguar la actividad de PIP5K1C y dar lugar a un nuevo tipo de analgésico para los más de cien millones de personas que sufren de dolor crónico sólo en Estados Unidos.
En particular, los científicos vieron que el compuesto podría ser capaz de reducir significativamente el dolor inflamatorio, como la artritis o el dolor neuropático, es decir, daño en las fibras nerviosas. Este último es común en enfermedades como el herpes zóster, el dolor de espalda o cuando las extremidades del cuerpo se entumecen debido a los efectos secundarios de la quimioterapia o patologías como la diabetes.
La formación de ese dolor corporal puede parecer simple, pero a nivel celular es bastante compleja. Cuando una persona está herida, se libera una mezcla diversa de productos químicos que causan dolor actuando sobre un grupo de receptores distintos en la superficie de las neuronas sensibles al dolor.
"Un gran problema en nuestro campo es que no es práctico bloquear cada uno de estos receptores con una mezcla de fármacos --afirma Zylka, también miembro del Centro de Neurociencia de la UNC--. Así que buscamos cosas en común que cada uno de estos receptores necesitan para enviar una señal". El equipo de Zylka encontró que el lípido PIP2 (fosfatidilinositol 4,5-bifosfato) es uno de esos puntos en común.
Así, este equipo de investigadores se planteó la cuestión de cómo se podrían alterar los niveles de PIP2 en las neuronas que detectan el dolor. "Si pudiéramos reducir el nivel de PIP2, podríamos conseguir una señal con menor eficacia en estos receptores. Entonces, en teoría, se podría reducir el dolor", argumenta Zylka.
Muchas quinasas diferentes pueden generar PIP2 en el cuerpo. Una estudiante graduada en el laboratorio de Zylka, Brittany Wright, encontró que la quinasa PIP5K1C se expresa en el nivel más alto en las neuronas sensoriales en comparación con otras quinasas similares, por lo que los científicos detectaron en un modelo de ratón que PIP5K1C fue responsable de generar al menos la mitad de todos los PIP2 en estas neuronas.
"Ese hallazgo reveló que una reducción del 50 por ciento en los niveles de PIP5K1C fue suficiente para disminuir los niveles de PIP2 en el tejido en el que estábamos interesados, donde se encuentran las neuronas sensibles al dolor", subraya Zylka. Cuando vieron que podían reducir PIP2 en las neuronas sensoriales apuntando a PIP5K1C, el equipo se asoció con Stephen Frye, director del Centro de Biología Integrativa Química y Descubrimiento de Fármacos en la Facultad de Farmacia Eshelman de la UNC.
Los investigadores seleccionaron aproximadamente 5.000 moléculas pequeñas para identificar compuestos que puedan bloquear PIP5K1C, consiguiendo una serie de éxitos, pero con UNC3230 como la más fuerte. Zylka, Frye y los miembros de su equipo llegaron así a un candidato a fármaco y se dieron cuenta de que la estructura química de UNC3230 podría ser manipulada para potencialmente convertirla en un mejor inhibidor de PIP5K1C, por lo que han puesto en marcha experimentos para lograrlo.
