Nuevos hallazgos sobre los telómeros podrían mejorar la quimioterapia

Los telómeros, los extremos especializados de los cromosomas que determinan cómo las largas células pueden continuar duplicándose a sí mismas, se han estudiado mucho por sus vínculos con el proceso de envejecimiento y el cáncer. Ahora, un descubrimiento en el Instituto Salk, en La Jolla, California, Estados Unidos, muestra que los telómeros pueden ser más esenciales de lo que se pensaba en un programa de autodestrucción de las células que previene los tumores, una función que podría aprovecharse para mejorar las terapias contra el cáncer.

Cuando las células se replican en un proceso llamado mitosis, sus telómeros se van acortando un poco cada vez y, tras muchas divisiones celulares, los telómeros se vuelven críticamente cortos, lo que indica que la célula deja de dividirse. Este proceso normal funciona como una barrera contra el cáncer, pero las células que tienen defectos en la vía de señalización continúan más allá de esta etapa hasta la autodestrucción.

Este proceso de destrucción de las células, llamado crisis, normalmente evita que las células genéticamente inestables o dañadas se repliquen. Sin embargo, muchos tipos de células cancerosas eluden la crisis mediante la protección de los telómeros obstaculizando la señal de autodestrucción y permitiendo que las células continúen proliferando.

"Nos pusimos en marcha para comprender el mecanismo de muerte celular en la crisis y encontramos un papel mucho más activo de los telómeros como barreras para el desarrollo de tumores de lo que se pensaba", dice Jan Karlseder, profesor en el Laboratorio de Biología Celular y Molecular en Salk y autor principal del trabajo, que se detalla en la revista 'Nature'. "Todo comenzó cuando vimos que la mitosis es más larga en las células que se acercan a la crisis", añade.

Mientras que la mitosis regular dura normalmente unos 30-45 minutos, las células que van a entrar en la crisis tienen una mitosis que dura entre dos y 20 horas o más. Al observar esto, los investigadores recordaron un descubrimiento de 2012 en el que los científicos alargaron artificialmente el proceso de la mitosis. Típicamente, los telómeros tienen una proteína que los protege de ser identificados como ADN dañado por la célula y, por lo tanto, les impide proceder a la muerte celular. Pero durante la mitosis alargada artificialmente, los telómeros pierden la proteína, estimulando una señal de daño en el ADN que llevó a las células a autodestruirse.

Para su sorpresa, encontraron que sucedía exactamente lo mismo en el estado de crisis natural. En este nuevo trabajo, los investigadores tomaron imágenes en tiempo real de las células en un plato para rastrear el destino de las células a través de uno o más ciclos de mitosis. Ellos encontraron que un tipo de estrés celular llamado fusión de los telómeros podría evocar una mitosis prolongada y, finalmente, la crisis. Las células en este estado perdieron su proteína de protección de los telómeros y activaron la secuencia de autodestrucción.

Anthony Cesare, jefe del Grupo de Integridad del Genoma en el Instituto de Investigación Médica de Niños de Australia y colaborador del trabajo, señala que el hallazgo fue muy emocionante y que fue inesperado ver cómo acontecimientos temprano en el ciclo celular, las fusiones de los telómero, pasan a una etapa posterior del ciclo celular, la mitosis. "Esto abre nuevas vías para entender cómo los telómeros controlan el crecimiento celular y las implicaciones de la biología de los telómeros en la quimioterapia", dice.

Varias quimioterapias --como 'Taxol' para el cáncer de mama-- tratan de detener el cáncer mediante la interrupción de la mitosis para que las células cancerosas no puedan dividirse. Los investigadores plantean la hipótesis de que pueden mejorar estos inhibidores de la mitosis, por ejemplo, desprotegiendo los telómeros para hacer a las células más susceptibles a los fármacos. También podría ser posible ver si las células de un tumor particular tenían telómeros más cortos o desprotegidos y, si es así, es de esperar que el tumor sea mucho más sensible a los inhibidores de la mitosis.

"El camino que hemos encontrado reta una hipótesis de larga duración en el comportamiento celular durante la formación de tumores tempranos", dice Makoto Hayashi, investigador del Centro de Investigación Avanzada Hakubi en la Universidad de Kyoto, Japón, y primer autor del nuevo trabajo. "Una comprensión integral de la vía podría proporcionar un nuevo método para el diagnóstico de tumores tempranos y una oportunidad terapéutica para la etapa muy temprana del cáncer", sugiere.