Descubren una terapia eficaz frente a tumores de pulmón

Investigadores de la Universidad de Zaragoza (UZ) descubren una terapia eficaz frente a tumores de pulmón, basada en la vacuna viva de la tuberculosis, la BCG.

La vacuna viva atenuada BCG, que ha cumplido un siglo de uso el pasado 2021, es en la actualidad la única vacuna disponible frente a la tuberculosis. Además, desde hace más de cuatro décadas, BCG administrado por vía transuretral sigue siendo un tratamiento de primera línea para el tratamiento de cáncer de vejiga no invasivo de alto riesgo, precisamente por su alta capacidad de estimular el sistema inmunitario frente a los tumores.

En toda esta trayectoria, BCG ha sido ensayada en repetidas ocasiones como inmunoterapia frente a distintos tipos de cáncer además del de vejiga, incluyendo leucemia, melanoma o pulmón, en todos los casos sin éxito.

En el trabajo publicado este miércoles por la prestigiosa revista Nature Communications, el equipo de investigadores de la Universidad de Zaragoza, dirigidos por Nacho Aguiló, describen que una modificación en la ruta de administración de BCG podría resultar clave para aumentar su eficacia frente a tumores de pulmón.

El investigador Nacho Aguiló y su equipo han mostrado que la inoculación intravenosa de BCG incrementa la supervivencia de los ratones de manera muy significativa en diferentes modelos de cáncer de pulmón.

Además, este efecto protector resulta especialmente evidente cuando se combinaba el uso de BCG con inhibidores de punto de control, como la molécula anti-PD-L1, una de las inmunoterapias más utilizadas en la actualidad en oncología. En este caso, en algunos modelos tumorales utilizados se observa que la combinación de ambos tratamientos conduce a la curación de aproximadamente el 50 por ciento de los animales, sin que estos muestren rastro de tumor en los pulmones al final del experimento.

Modelos preclínicos

El equipo de investigación que dirige Nacho Aguiló lleva años estudiando el uso de vacunas de tuberculosis como inmunoterapia en modelos preclínicos de cáncer. Este trabajo se engloba dentro de la tesis doctoral de Eduardo Moreo, primer autor del estudio, que tenía como objetivo desarrollar los modelos experimentales de cáncer de pulmón que permitieron ensayar en vivo la vacuna BCG administrada por vía intravenosa.

Claramente asociado al tabaquismo, el cáncer de pulmón representa uno de los más frecuentes a nivel mundial, y es el que causa una mayor mortalidad asociada al cáncer, con aproximadamente el 25 por ciento de muertes debidas a esta enfermedad. A pesar de los avances de los últimos años en la lucha frente al cáncer, como los tratamientos de inmunoterapia, la supervivencia global de los pacientes de cáncer de pulmón a los 5 años tras el diagnóstico sigue siendo baja, inferior al 30 por ciento.

Esto ocurre en muchas ocasiones porque los tumores son o se vuelven resistentes a los tratamientos. Por ejemplo, es muy habitual que las células tumorales "aprendan" a inmunosuprimir la acción del sistema inmune, haciendo no efectiva la inmunoterapia basada en los inhibidores de punto de control que se usa en la actualidad.

Los resultados de este trabajo muestran que la administración de BCG de manera intravenosa evita precisamente estos mecanismos de resistencia tumoral, resensibilizando los tumores a la acción de los tratamientos de inmunoterapia que se usan hoy en la clínica. Esto es debido a que el mecanismo a través del cual funciona BCG es complementario al de estas terapias actuales.

Paso "clave"

BCG induce la activación de diferentes tipos de células inmunes implicadas en la inmunidad antitumoral, como células "asesinas naturales" -comúnmente llamadas células NK- o linfocitos T citotóxicos. Estas dos ramas de la inmunidad son los principales tipos celulares citotóxicos encargados de la eliminación de células tumorales. El hecho de que los tumores se encuentren con células citotóxicas mucho más activadas en presencia de BCG, hace que les resulte mucho más difícil impedir su acción antes de ser eliminados.

Además, dado el hecho de que este estudio plantea la inoculación de bacterias vivas -atenuadas- por vía endovenosa, resulta de vital importancia la demostración de que esta estrategia es segura.

En este sentido, el estudio publicado en Nature Communications muestra resultados específicos donde se describe que BCG intravenoso es bien tolerado, sin signo alguno que pudiera reflejar toxicidad aguda o crónica en los ratones. Como ocurre con cualquier tratamiento en biomedicina, la demostración de que BCG intravenoso es seguro en modelos preclínicos animales es un paso "clave" en su posible avance para trasladarlo hacia un desarrollo clínico futuro.

Este estudio, coordinado desde la Universidad de Zaragoza, se ha desarrollado gracias a la contribución de distintos grupos de investigación, incluyendo el Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón), Centros de Investigación Biomédica en Red: CIBERES y CIBERINFEC, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) y IdiPAZ (Madrid). Además, este trabajo cuenta con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, ha informado la Universidad de Zaragoza.