Un 'interruptor maestro' ayuda a las células cancerosas a sobrevivir al estrés

Científicos han descubierto un "interruptor maestro" dentro de las células cancerosas que parece anular la respuesta normal al estrés y les permite sobrevivir a condiciones que normalmente serían letales. El mecanismo podría ser crítico a la hora de permitir que las células cancerosas resistan las enormes cantidades de estrés bajo las que se encuentren a medida que se dividen rápidamente y su metabolismo va a toda marcha.

El interruptor maestro, que se describe en la revista 'Cell', parece jugar un papel clave en el cáncer de pulmón y de mama y podría ser un objetivo prometedor para futuros fármacos contra el cáncer. Los autores del trabajo, científicos del Instituto de Investigación del Cáncer, de Londres, Reino Unido, mostraron cómo una molécula llamada Brf2 actúa como un sensor químico y apaga la actividad del gen cuando las células normales se encuentran bajo estrés metabólico.

A su vez, envía las células normales a la muerte, evitando que sufran mutaciones potencialmente peligrosas como consecuencia del estrés bajo el que están. Los investigadores creen que las células cancerosas pueden superar este desencadenante de la muerte celular mediante la producción de más Brf2, permitiéndoles sobrevivir y acumular mutaciones, incluso cuando están bajo estrés significativo.

Ya se sabía que las células cancerosas podían soportar mayores niveles de estrés metabólico u oxidativo que las células normales, pero hasta ahora se sabía poco acerca de la forma en la que eran capaces de hacerlo. El nuevo estudio que clarifica esta cuestión fue financiado por el Instituto de Investigación del Cáncer (ICR, por sus siglas en inglés) con el apoyo adicional del Comité de Investigación en Biotecnología y Ciencias Biológicas.

Los científicos ICR se interesaron en Brf2 cuando la investigación mostró que algunos tipos de cáncer, en particular, de pulmón y cáncer de mama, han aumentado los niveles de la proteína. No estaba claro si esto era incidental o si Brf2 estaba jugando un papel fundamental en el desarrollo del cáncer.

Los investigadores utilizaron cristalografía de rayos X para examinar la estructura tridimensional de BRF-2 cuando la proteína se encontraba en el acto de reconocimiento de secuencias específicas de ADN. Éste es un mecanismo clave para la activación de la ARN polimerasa III, una pieza de maquinaria celular que se convierte en ciertos genes esenciales en la célula. El equipo encontró que la estructura de la proteína tenía una parte inesperada usada para "sentir" los niveles de estrés oxidativo.

Interferir en esta parte de la estructura mediante la imitación del estrés detuvo la interacción de Brf2 con otras proteínas, evitando la activación de la ARN polimerasa III, y a su vez, impidió que genes específicos se activaran y provocó la muerte celular.

Los investigadores encontraron que el aumento de la cantidad de Brf2 hizo que las células cancerosas tuvieran menos probabilidades de morir cuando se les puso bajo estrés oxidativo, mientras que la reducción de sus niveles les hizo más propensas a morir. Algunas células cancerosas son mucho más dependientes de Brf2 que las células normales, por lo que es un nuevo objetivo potencial para los tratamientos de cáncer.

"Estábamos intrigados por la proteína Brf2 porque se encuentra en altos niveles en varios tipos de cáncer, como el de mama y el cáncer de pulmón, pero nadie sabía por qué. Lo que encontramos realmente nos sorprendió. Resulta que la proteína Brf2 es un sensor de estrés celular metabólico y actúa como un interruptor maestro para encender y apagar la actividad genética y determinar si las células viven o mueren", destaca el jefe del Equipo de Biología Estructural en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, Alessandro Vannini.

"Las células cancerosas prosperan bajo estrés y creemos que producir más proteína Brf2 puede protegerlas y mantenerlas con vida. Eso no sólo permite a las células cancerosas seguir dividiéndose sino que también aumenta la probabilidad de que mantengan incluso más mutaciones que lleven al cáncer", añade.

El profesor Paul Workman, presidente ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer, de Londres, concluye: "Este es un estudio fundamental porque revela tanto la estructura como la función de una proteína fascinante que parece jugar un papel crítico en la supervivencia de las células cancerosas. Algunas células cancerosas parecen ser mucho más dependientes de la proteína Brf2 que las células sanas y que podría hacer que sean un objetivo prometedor para tratamientos contra el cáncer en el futuro".