Una hormona puede ofrecer un nuevo anticonceptivo que proteja los ovarios durante la quimioterapia
Investigadores describen el uso de la Sustancia Inhibidora Mulleriana para detener el desarrollo temprano de folículos ováricos en los que maduran los ovocitos
Una hormona natural que desempeña un papel importante en el desarrollo fetal puede ser la base para un nuevo tipo de anticonceptivo reversible que puede proteger a los ovarios de los daños causados por los medicamentos de quimioterapia.
Un equipo de los Laboratorios de Investigación Quirúrgica Pediátrica del Departamento de Cirugía del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés), en Estados Unidos, describe el uso de la Sustancia Inhibidora Mulleriana (MIS, por sus siglas en inglés) para detener, en un modelo de ratón, el desarrollo temprano de folículos ováricos en los que maduran los ovocitos, un logro que protege estos folículos primordiales de los daños inducidos por la quimioterapia.
"Se ha sospechado durante mucho tiempo que MIS inhibe las etapas iniciales del desarrollo folicular, pero el bloqueo completo del proceso fue inesperado y abrió una serie de nuevas aplicaciones para la hormona", dice uno de los autores, David Pepin, profesor asistente de Cirugía en la Escuela de Medicina de Harvard, Estados Unidos-. Debido a que la mayoría de lo que sabemos acerca de la reproducción femenina se centra en las últimas etapas de la maduración del folículo, nuestras terapias actuales -incluyendo los medicamentos anticonceptivos se dirigen a esos procesos. La capacidad de dirigirse a las etapas tempranas y potencialmente mantener el mayor grupo de ovocitos durmientes, llamados reserva ovárica, no sólo podría mantener la fertilidad durante la quimioterapia, sino también podría aplicarse a los tratamientos modernos de fertilidad".
Durante el desarrollo embrionario, los testículos de los embriones masculinos secretan MIS para prevenir la maduración de las estructuras que darían lugar a los órganos reproductores femeninos. La directora de los Laboratorios de Investigación Quirúrgica Pediátrica y coautora del documento, Patricia Donahoe, ha estado investigando el uso potencial de MIS para tratar el cáncer de ovario y otros tumores reproductores durante varios años.
Como parte de ese trabajo continuo, Pepin observó que la sobreexpresión de MIS en animales hembras bloqueaba completamente la maduración de los folículos, manteniéndolos en la fase inactiva y primordial y haciendo que los animales fuesen infértiles. Los efectos anticancerígenos de la quimioterapia dependen de su capacidad para dañar las células que crecen rápidamente, incluidas las células en los folículos ováricos maduros; pero también se cree que la quimioterapia acelera la activación de los folículos primordiales, esencialmente utilizando la reserva ovárica en cuestión de meses en lugar de años.
La idea de que la supresión ovárica podría preservar la fertilidad en mujeres sometidas a quimioterapia no es nueva, pero la capacidad de detener la activación de los folículos primordiales durante la quimioterapia no fue posible anteriormente. Los anticonceptivos hormonales actuales actúan en etapas posteriores, después de que el folículo se ha comprometido a crecer o perecer, por lo que la acción única de MIS en el mantenimiento de los folículos en la etapa primordial ofreció intrigantes nuevas posibilidades.
En una serie de experimentos con ratones hembra, el equipo mostró por primera vez que el aumento de los niveles de MIS, bien por inyección dos veces al día de la proteína purificada o mediante terapia génica, condujo a una disminución gradual pero significativa en el número de folículos en crecimiento, llevando tras varias semanas a una falta casi completa de folículos en crecimiento, pero manteniendo un nivel consistente de folículos primordiales.
UN EFECTO REVERSIBLE
El hecho de detener el tratamiento con MIS, interrumpiendo las inyecciones o trasplantando tejidos ováricos exentos de folículos de ratones tratados con terapia génica en animales de control no tratados, llevó a la reanudación del desarrollo folicular en tan solo 12 días, lo que indica que el efecto es reversible.
Los ratones en los que los niveles de MIS se elevaron mediante terapia génica perdieron gradualmente su fertilidad y aquellos con mayores niveles de MIS fueron completamente infértiles después de seis semanas. Ambos métodos de administración de MIS lograron proteger la reserva ovárica de los efectos de los fármacos de quimioterapia comunes, dando lugar a recuentos foliculares primordiales de 1,4 a casi 3 veces más que en ratones que no reciben MIS durante la quimioterapia, con recuentos dependiendo del fármaco quimioterapéutico particular usado y la ruta de administración de MIS.
"Acabamos de comenzar a rascar en la superficie de las implicaciones de MIS para la salud reproductiva y general --dice Pepin--. Su mecanismo único de acción significa que podría ser útil en el tratamiento de muchas patologías que causan la insuficiencia ovárica primaria o menopausia prematura".
El uso a largo plazo del anticonceptivo, probablemente, requeriría la sustitución de hormonas como el estrógeno para prevenir los efectos secundarios de la parada ovárica. La terapia génica con MIS también podría ofrecer una alternativa no quirúrgica a los procedimientos de esterilización veterinaria.
El equipo de Pepin ahora está investigando la calidad de los ovocitos preservados durante el tratamiento MIS después de la quimioterapia, además de querer elucidar los mecanismos moleculares por los que MIS inhibe la activación del folículo, lo cual puede conducir al desarrollo de pequeñas moléculas orales alternativas. Los autores han formado una empresa, Provulis LLC, para desarrollar aplicaciones clínicas del tratamiento MIS y están planeando ensayos clínicos.
