Una investigación revela cómo los agregados de la proteína Tau pueden contribuir a la muerte celular en el Alzheimer

Nueva evidencia sugiere un mecanismo por el cual la acumulación progresiva de la proteína Tau en las células cerebrales puede conducir a la enfermedad de Alzheimer. Los científicos estudiaron más de 600 cerebros humanos y modelos de mosca de la fruta de la enfermedad de Alzheimer y encontraron la primera evidencia de un fuerte vínculo entre la proteína Tau dentro de las neuronas y la actividad de determinadas secuencias de ADN llamadas elementos transponibles, que podrían desencadenar la neurodegeneración, como se detalla en un artículo sobre el trabajo publicado en 'Cell Reports'.

"Una de las características clave de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de proteína Tau dentro de las células cerebrales, en combinación con la muerte celular progresiva --explica el autor Joshua Shulman, profesor asociado de Neurología, Neurociencia y Genética Molecular y Humana en el Colegio Baylor de Medicina e investigador del Instituto de Investigación Neurológica Jan Duncan y Dan Duncan del Hospital Infantil de Texas--. En este estudio, proporcionamos nuevos conocimientos sobre cómo la acumulación de proteína Tau puede contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer".

Aunque los científicos han estudiado durante años lo que sucede cuando Tau forma agregados dentro de las neuronas, todavía no está claro por qué las células cerebrales finalmente mueren. Una cosa que los científicos han notado es que las neuronas afectadas por la acumulación de Tau también parecen tener inestabilidad genómica.

"La inestabilidad genómica se refiere a una mayor tendencia a tener alteraciones en el material genético, el ADN, como mutaciones u otras deficiencias. Esto significa que el genoma no está funcionando correctamente. Se sabe que la inestabilidad genómica es una importante fuerza detrás de otras patologías, como el cáncer --dice Shulman--. Nuestro estudio se centró en una nueva conexión causal posible entre la acumulación de Tau dentro de las neuronas y la inestabilidad genómica resultante en la enfermedad de Alzheimer".

Estudios previos de tejidos cerebrales de pacientes con otras enfermedades neurológicas y de modelos animales han sugerido que las neuronas no solo se presentan con inestabilidad genómica, sino también con la activación de elementos transponibles.

"Los elementos transponibles son trozos cortos de ADN que no parecen contribuir a la producción de proteínas que hacen que las células funcionen. Se comportan de manera similar a los virus, pueden hacer copias de sí mismos que se insertan dentro del genoma y esto puede crear mutaciones que conducen a la enfermedad", dice Shulman.

"Aunque la mayoría de los elementos transponibles son inactivos o disfuncionales, algunos pueden activarse en el cerebro humano tarde en la vida o en la enfermedad. Eso es lo que nos llevó a mirar específicamente la enfermedad de Alzheimer y la posible asociación entre la acumulación de Tau y elementos transponibles activados", detalla.

VÍNCULO ENTRE LA ACUMULACIÓN DE TAU Y LA ACTIVIDAD DE ELEMENTOS TRANSPONIBLES

Shulman y sus colegas comenzaron sus investigaciones mediante la evaluación de más de 600 cerebros humanos de un estudio de población dirigido por el coautor David Bennett, en el Centro Médico de la Universidad Rush, en Chicago, Illinois, Estados Unidos. Este estudio de población sigue a los participantes a lo largo de sus vidas y en el momento de la muerte, lo que permite a los investigadores examinar sus cerebros en detalle post mortem. Una de las evaluaciones es la cantidad de acumulación de Tau en muchas regiones cerebrales.

Además, el coautor Philip De Jager, del Instituto Broad y la Universidad Rush, describieron exhaustivamente la expresión génica en los mismos cerebros. "Con esta gran cantidad de datos, buscamos identificar firmas de elementos transponibles activos, pero esto no fue fácil", explica Shulman.

"Por lo tanto, nos pusimos en contacto con el doctor Zhandong Liu, coautor de este estudio, y juntos desarrollamos una nueva herramienta de software para detectar firmas de elementos transponibles activos de cerebros humanos post mortem. Luego, realizamos un análisis estadístico en el que comparamos la cantidad de firmas activas de elementos transponibles con la cantidad de acumulación de Tau, cerebro por cerebro", relata Liu, también profesor asistente de Pediatría y Neurología en Baylor y miembro del Centro Integral del Cáncer Dan L Duncan.

Los investigadores encontraron un fuerte vínculo entre la cantidad de acumulación de Tau en las neuronas y la actividad detectable de los elementos transponibles. "Identificamos elementos individuales transponibles que estaban activos cuando los agregados de Tau estaban presentes. Sorprendentemente, también encontramos evidencia de que la activación de elementos transponibles era bastante amplia en todo el genoma", añade Shulman.

Otra investigación ha demostrado que Tau puede alterar la arquitectura compacta del genoma. Se cree que el ADN apretado limita la activación del gen, mientras que la apertura del ADN puede promoverlo. Mantener el ADN apretado puede ser un mecanismo importante para suprimir la actividad de elementos transponibles que conducen a la enfermedad.

"El hecho de que los agregados de Tau puedan afectar a esa arquitectura del genoma puede ser un posible mecanismo por el cual los elementos transponibles se activan en la enfermedad de Alzheimer --apunta Shulman--. Sin embargo, nuestros estudios en cerebros humanos solo establecen una asociación entre la acumulación de Tau y la activación de elementos transponibles. Para determinar si la acumulación de Tau podría de hecho causar la activación del elemento transponible, realizamos estudios con un modelo de mosca de la fruta de la enfermedad de Alzheimer".

En esta mosca modelo de la enfermedad, los científicos encontraron que desencadenar cambios Tau similares a los observados en cerebros humanos dio lugar a la activación de elementos transponibles en la mosca de la fruta, lo que sugiere que los agregados Tau que interrumpen la arquitectura del genoma pueden mediar en la activación de elementos transponibles y, en última instancia, causar neurodegeneración.

"Creemos que nuestros experimentos revelan nuevos y potencialmente importantes conocimientos relevantes para comprender los mecanismos de la enfermedad de Alzheimer --dice Shulman--. Todavía hay mucho trabajo por hacer, pero al presentar nuestros resultados esperamos poder estimular a otros en la comunidad de investigación para ayudar a trabajar en este problema".